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仿药巨头TEVA的药品一致性秘诀-----运用先进数据分析方法构建溶出度数据模型

来源: 录入时间:16-06-27 11:34:05 字体大小:   

一.溶出度是固体制剂的关键性评价指标和基础

    自从2015年下半年以来,关于仿制药一致性评价相关政策密集出台,关于仿制药的质量问题已经成为我们当前需要立即解决的问题。所谓仿制药一致性评价,是指将仿制药对比其原研药,在临床的有效性和安全性上进行对比,使其能够达到原研药的相同的治疗效果和用药安全。

    要完成仿制药的一致性评价,需要进行三个层次的一致性评价,即药学等效型(PE)、生物等效型(BE)和临床疗效等效型(TE)。三者之间存在着一定的层次和相互关系,在这三个层次中,药学等效性是基础,只有药学等效性一致了,生物等效性一致性的可能性就会增强,进而才会有临床疗效等效性的可能,三者之间的关系如图1所示:



图1:仿制药一致性评价三个层次之间的关系

    在上述的三个层次中,只有当药效等效性一致的情况下,生物等效性才有可能多数一致,BE试验的成功率才会显著提高,反之,如果药效等效性本身不一致,那么生物等效性就一定多数不一致。而药学等效性和生物等效性都满足要求,在BE试验成功的情况下,也并不意味着原研药和仿制药在临床疗效就一定相当,越来越多的文献报道证明,通过BE试验的部分仿制药临床疗效与原研药依然有差距。

    综上所述,只有在药学等效性上的严格要求,才能尽可能地增加仿制药在年老患者、在体质虚弱患者体内生物利用度高的概率,从而弥补了“生物等效性试验的局限与不足”。只要药学等效性比较得越充分、越多层次、多角度,多方面,就可使仿制药的内在品质无限趋近于原研药,从而实现仿制药的品质提升,因此,药学等效性是保证仿制药一致性评价的基石。目前,我国大量的仿制药均为固体制剂,而溶出度又是固体制剂内在品质的灵魂与核心所在。因此,我们要保证仿制药的一致性,就需要从溶出度入手,通以对药效一致性评价的“关键性评价指标——多条溶出曲线“进行测量,分析和评价,从而指导我们如何更科学有效地开展工作。

二.多条溶出曲线的评定

    多条溶出曲线是指,在多pH值溶出介质中溶出曲线的测定,绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定。通过对仿制药在各种溶出介质,在不同时间点的溶出情况对比原研药的相应数值,从而对仿制药的溶出度进行一致性评价。这种测量方式已成为“剖析”和“肢解”口服固体制剂内在品质一种抽丝剥茧、循序渐进的重要手段,成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”。

    当前,我们在进行多条溶出曲线评定时,多是从环境(PH值)和蠕动强度两个人体消化道中最为关键的两个参数进行区分对比。所谓优质药品,是指可在任何体内环境下(即pH值宽泛范围内)都有一定的崩解、溶出,即对任何人群均有较高的生物利用度。而劣质药品,可能只在一种体内环境下(如胃酸正常者)才有一定的溶出和吸收,而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差,生物利用度也就很低。比如,我们对某种试剂在不同转速下的溶出度进行测量,基于不同的溶出度曲线,对比不同人群对于该试剂不同的生物利用度,找出溶出度同生物利用度之间的关联性,就能快速的进行仿制药药学一致性的评价了。


图2:基于不同转速的溶出曲线对比

    如图2所示,在50转速的情况下,该两种药物的溶出度存在明显差异,而这和两种制剂的生物利用度存在着显著的相关性,而对比100转速的情况,两种试剂的溶出度则没有明显的差异。只有识别出不同环境下溶出度的对比情况,以及同其他指标是否相关,才能帮助我们更好、更全面的进行一致性的评价。

三.数据模型在多条溶出曲线的评定上的应用

    数据模型,是通过运用数学的方法,对现实事物及其相互关系的抽象,从而从数学角度对其进行归纳,解读,数据模型可帮助您了解不同事物的关系,并基于此进行预测和估计。在多条曲线溶出度方面,数据模型帮助研发人员去识别出对于药品影响作用较大的因子,并以此构建溶出度预测模型,从而对各种条件下的溶出度进行合理的预测,这些对于后续的溶出度的测量和改进都有着很好的指导作用。

    JMP数据分析软件家族,是全球数据分析领导者SAS集团旗下的高端数据分析方法集。JMP把图形分析、交互分析整合到其领先的研发数据分析方法论和数据挖掘方法集中,成为全球医药、化工、半导体等行业的数据分析标准。JMP产品家族不仅仅是临床试验领域最具影响力的标准级药审分析平台,在药品质量与工艺领域更是全球当仁不让的领导者。在仿制药市场,全球最大的仿制药企业TEVA就全面借助JMP来对其产品研发和质量、工艺、生产进行全面的数据分析和建模,为其庞大的仿药产业提供快捷、高效的药物一致性保障。

    在TEVA,工程师通过使用JMP在QbD(质量源于设计)和产品质量保证上使用了大量的统计分析、DOE和数据建模等

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